2025诺贝尔生理学或医学奖解密:调节T细胞,免疫系统的“安全卫士”

2025诺贝尔生理学或医学奖解密:调节T细胞,免疫系统的“安全卫士”

瑞典卡罗琳医学院10月6日宣布,将2025年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家玛丽·布伦科(Mary E. Brunkow)、弗雷德·拉姆斯德尔(Fred Ramsdell)和日本科学家坂口志文(Shimon Sakaguchi),以表彰他们在外周免疫耐受机制方面的开创性发现。他们成功识别了免疫系统中扮演“安全卫士”角色的调节性T细胞,这些细胞能有效阻止免疫系统对机体自身造成伤害。
2025诺贝尔生理学或医学奖解密:调节T细胞,免疫系统的“安全卫士”
免疫系统的“安全卫士”:调节T细胞
人体免疫系统像一支精锐的军队,每天与外来的病毒细菌以及内部变异的癌细胞做战,保护人体免受侵害。这支军队的一大特点便是能够精准的识别“自己人”和“敌人”,如果一旦误将“自己人”当作敌人攻击,便会引发各种自身免疫性疾病。如何避免错误识别,以防攻击“自己人”,在过去主要用“中枢免疫耐受”理论解释:在胸腺中,那些能够识别自身抗原的T细胞会被清除,从而避免自身免疫反应。

1995年,日本科学家坂口志文通过对小鼠的科学研究,突破这一主流认知,发现了一类细胞亚群,可阻止免疫系统攻击自身组织,从而维持免疫系统平衡、预防自身免疫疾病。这种能够调控外周免疫反应的细胞亚群被命名为调节T细胞

2025诺贝尔生理学或医学奖解密:调节T细胞,免疫系统的“安全卫士”

图源:科普中国

调节T细胞的“主控开关”:FoxP3基因
2001年,美国科学家玛丽·布伦科、弗雷德·拉姆斯德尔通过对特定的小鼠品系(scurfy小鼠)的研究,发现FoxP3 基因缺陷导致严重自身免疫反应。进一步研究发现,人类相应基因的突变同样会导致严重的自身免疫疾病 ——IPEX(免疫失调综合征)。2003年,坂口志文将这两个发现联系起来,证明Foxp3基因正是调节性T细胞的“主控开关”,控制着这些细胞的发育和功能。
调节T细胞:开辟肿瘤治疗新方向
在肿瘤微环境中,癌细胞通过招募大量调节性T细胞来保护自己免受免疫系统的攻击。这些被招募到肿瘤部位的Treg细胞会变得异常活跃,强力抑制本应攻击癌细胞的免疫细胞功能。研究表明,体内Treg细胞比例过高,导致免疫系统过度抑制,会增加罹患癌症的风险。基于此给肿瘤治疗开辟了新的方向,即通过抑制肿瘤微环境中的调节T细胞,使免疫细胞恢复正常功能,能够正常攻击癌细胞,改善癌症患者的结局。

另一方面,科学家们也尝试从患者体内提取免疫细胞,在体外通过基因工程技术为其安装“精准导航”,再回输至患者体内。这些细胞有望更有效地穿透肿瘤的免疫抑制屏障,精准清除癌细胞。自体Treg 细胞回输已经被证实能改善溃疡性结直肠炎和胆管炎疾病症状 ;而在1 型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)、系统性红斑狼疮等多种自身免疫疾病中进行的临床试验也证实,回输体外扩增的Treg 细胞在体内依然具有稳定的抑制能力并能够缓解组织炎症。

相关文献:

[1] Sakaguchi S, Sakaguchi N, Asano M, Itoh M, Toda M. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor a-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases. J Immunol. 1995:155:1151-1164.

[2]Brunkow ME, Jeffery EW, Hjerrild KA, Paeper B, Clark LB, Yasayko SA, Wilkinson JE, Galas D, Ziegler SF, Ramsdell F. Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse. Nat Genet. 2001:27:68- 73.

[3]Wildin RS, Ramsdell F, Peake J, Faravelli F, Casanova JL, Buist N, Levy-Lahad E, Mazzella M, Goulet O, Perroni L, Bricarelli FD, Byrne G, McEuen M, Proll S, Appleby M, Brunkow M. X-linked neonatal diabetes mellitus, enteropathy and endocrinopathy syndrome is the human equivalent of mouse scurfy. Nat Genet. 2001:27:18-20.

[4]Benne; CL, Christie J, Ramsdell F, Brunkow ME, Ferguson PJ, Whitesell L, Kelly TE, Saulsbury FT, Chance PF, Ochs HD. The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3. Nat Genet. 2001:27:20-21.

[5]Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. Science. 2003:299:1057-1061.

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