科普时间 | 急性淋巴细胞白血病遇上CAR-T：为什么它是第一个获批的适应症？

一、ALL：

CAR-T疗法的”开山之作”

2017年8月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了全球首款CAR-T细胞疗法——Tisagenlecleucel（商品名Kymriah），用于治疗25岁以下复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）^[1]。这一里程碑事件，标志着癌症治疗正式进入”活细胞药物”时代。

为什么选择ALL作为CAR-T的首个适应症？原因在于：ALL是儿童最常见的恶性肿瘤，而复发/难治性ALL的预后极差，传统化疗和造血干细胞移植的挽救成功率不足30%^[1]。CAR-T的出现，为这群几乎”无药可治”的患者带来了革命性的希望。

二、ELIANA试验：

儿童与年轻成人的”生命奇迹”

ELIANA试验是迄今为止规模最大的CD19靶向CAR-T全球多中心研究，共纳入75例复发/难治性B-ALL患者（年龄3-23岁）^[2]。

研究结果显示：输注后3个月，总体缓解率（ORR）高达83%，且所有缓解患者的微小残留病（MRD）经流式细胞术检测均为阴性^[2]。这意味着，CAR-T不仅清除了肉眼可见的白血病细胞，还清除了常规检查难以发现的微量残留病灶。

在生存数据方面，6个月无事件生存率（EFS）和总生存率（OS）分别为73%和90%；12个月时，EFS和OS分别为50%和76%^[2]。值得注意的是，中位缓解持续时间未达到，提示部分患者可能获得长期缓解甚至治愈。

安全性方面，77%的患者出现细胞因子释放综合征（CRS），其中48%接受了托珠单抗治疗；40%出现神经系统事件，但均通过对症支持治疗得到控制，未报告脑水肿病例^[2]。

三、ZUMA-3试验：

成人ALL的”接力棒”

儿童ALL的突破性成功，迅速推动了成人ALL的研究。ZUMA-3是一项国际多中心、单臂、开放标签研究，评估了KTE-X19（Brexucabtagene autoleucel）在成人复发/难治性B前体ALL中的疗效和安全性^[3]。

在55例可评估患者中，71%达到完全缓解（CR）或完全缓解伴血液学不完全恢复（CRi），56%达到CR[3]。中位随访16.4个月时，中位缓解持续时间为12.8个月，中位无复发生存期为11.6个月，中位总生存期为18.2个月^[3]。

在达到缓解的患者中，97%实现了MRD阴性，且中位总生存期未达到——这意味着超过半数的缓解者在随访截止时仍然存活^[3]。

四、CAR-T在ALL中的

独特优势

与其他血液肿瘤相比，CAR-T在ALL中展现出几个独特优势：

首先，ALL的CD19抗原表达高度均一且稳定，肿瘤细胞几乎不可能通过丢失CD19来逃逸CAR-T的识别^[1]。
其次，ALL患者通常年龄较轻、身体状况较好，更能耐受CAR-T治疗前的清淋化疗和输注后的CRS/ICANS。
第三，CAR-T在ALL中的缓解速度极快，多数患者在输注后1个月内即可达到CR，为后续造血干细胞移植巩固治疗赢得了宝贵时间。

五、挑战与展望

尽管CAR-T在ALL中取得了巨大成功，但仍面临挑战：约30%-50%的患者在缓解后复发，复发机制包括CD19阴性复发、CAR-T细胞持久性不足等^[1]。

为此，研究人员正在探索多种策略：双靶点CAR-T（同时靶向CD19和CD22）、CAR-T后桥接造血干细胞移植、以及优化CAR结构设计以提升细胞持久性。

对于中国的ALL患者而言，目前已有纳基奥仑赛注射液等国产CAR-T产品获批用于成人ALL，且多款产品正在临床试验中。随着技术的不断进步，CAR-T有望从”最后防线”逐步前移至”二线甚至一线”治疗，让更多ALL患者获益。

参考文献：

[1] Maude SL, et al. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2018;378(5):439-448.

[2] ELIANA Trial Data. Tisagenlecleucel in pediatric and young adult relapsed/refractory B-ALL: 3-month ORR 83%, 6-month EFS 73%, OS 90%; 12-month EFS 50%, OS 76%. Hematology Transfusion and Cell Therapy. 2024.

[3] Shah BD, et al. KTE-X19 for relapsed or refractory adult B-cell acute lymphoblastic leukaemia: phase 2 results of the single-arm, open-label, multicentre ZUMA-3 study. Lancet. 2021;398(10299):491-502.

[4] Park JH, et al. Long-Term Follow-up of CD19 CAR Therapy in Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2018;378(5):449-459.

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