科普时间 | 肿瘤的“定向清除者”：CAR-T细胞的杀伤全解析

这个“导航装置”由四个部分组成：

• 识别区：像一双“眼睛”，专门识别肿瘤细胞表面的特定标记（抗原）。

• 铰链区：像一段“灵活关节”，帮助“眼睛”更好地接触到肿瘤细胞。

• 跨膜区：像“锚”，把整个装置固定在T细胞膜上。

• 信号区：像“启动开关”，一旦识别到肿瘤，就激活T细胞的杀伤功能。

随着技术进步，CAR-T已经发展到第五代：

• 第一代：只能识别肿瘤，但激活能力弱。

• 第二代：加入了一个“增强信号”（如CD28或4-1BB），让T细胞更强、存活更久。

• 第三代：加入两个增强信号，杀伤力更强。

• 第四代：还能释放细胞因子，改善肿瘤周围的“环境”。

• 第五代：可以识别多种抗原，且使用健康人来源的T细胞，减少排斥风险。

1.直接接触，释放“杀伤武器”

CAR-T细胞会与肿瘤细胞紧密接触，形成一个称为“免疫突触”的连接结构。随后，它释放穿孔素和颗粒酶——前者在肿瘤细胞上打孔，后者进入细胞内部，启动细胞凋亡程序。

2.分泌细胞因子，调动“援军”

CAR-T细胞还能释放一些信号分子（细胞因子），比如干扰素-γ和白介素-18，吸引和激活其他免疫细胞（如自然杀伤细胞、巨噬细胞）一起攻击肿瘤。

3.触发肿瘤细胞“自杀”

通过Fas-FasL信号通路，CAR-T细胞可以诱导肿瘤细胞自行启动死亡程序。

4.即使没有目标抗原，也能“误伤”周围肿瘤细胞

研究发现，CAR-T细胞有时也能杀死附近不携带目标抗原的肿瘤细胞，这可能对治疗具有抗原异质性的肿瘤有帮助。

但CAR-T治疗并非完美，尤其在实体瘤中面临多重挑战：

• 肿瘤微环境缺氧、酸性强、营养差，抑制CAR-T功能；
• 肿瘤细胞可能丢失靶抗原，逃避免疫攻击；
• 可能误伤正常组织（即“脱靶毒性”）；
• 还可能引起细胞因子释放综合征等副作用

1.生产方式的改进

传统方法使用病毒导入CAR基因，成本高且存在突变风险。现在，非病毒转座子系统（如PiggyBac和SleepingBeauty）正在被开发，更安全、成本更低。

2.基因编辑精准插入

利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，可以将CAR基因精准插入T细胞的特定位置，避免因随机插入导致的功能异常或安全隐患。

3.益生菌引导的CAR-T细胞

2023年《科学》杂志发表的一项创新研究中，科学家利用经过改造的益生菌（大肠杆菌）定植在肿瘤内部，使其产生特殊标记，引导CAR-T细胞精准识别并杀死肿瘤细胞。这种方法在动物实验中已展现出良好效果。

4.联合治疗策略

将CAR-T细胞与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1药物）联合使用，可以有效阻断肿瘤的免疫逃逸机制，提升疗效。