科普时间 | 科学解读：CAR-T治疗急性髓系白血病的靶点策略

目前，AML的一线治疗仍以化疗为主，尤其是“7+3方案”（7天阿糖胞苷联合3天蒽环类药物），结合靶向药物和移植，使部分患者获得缓解。尽管如此，仍有相当一部分患者对治疗反应不佳或复发，五年生存率不足30%。因此，医学界一直在寻找更精准、更持久的治疗方式，CAR-T细胞疗法便是近年来备受关注的新方向之一。

在淋巴瘤等血液肿瘤中，CAR-T疗法已取得显著成效，主要得益于有明确、稳定的靶点如CD19。然而，AML的癌细胞表面缺乏这样一个“理想靶点”，靶点选择成为治疗成功与否的核心。

目前研究中较有前景的靶点包括^[2]：

• CD123：在约78%的AML细胞上高表达，尤其在白血病干细胞上，但在正常造血干细胞上几乎不表达。不过，CD123也存在于某些正常细胞表面，可能引起造血抑制或心脏损伤。

• CD33：约90%的AML细胞表达CD33，但它在正常髓系细胞上也广泛存在，治疗时可能导致骨髓抑制，影响正常造血恢复。

• CD7：仅在约30%的AML患者中表达，多见于高风险类型，且与化疗耐药相关。但CD7也存在于T细胞自身，易导致CAR-T细胞“自相残杀”，影响疗效。

• CLL-1：在80%的成人AML中表达，且不在造血干细胞上出现，靶向性较强。但在成熟髓系细胞上也存在，仍可能引起血细胞减少。

• NKG2D配体：在约75%的AML细胞表面表达，正常细胞几乎不表达，因此理论上安全性较高，但目前研究中其CAR-T细胞在体内存活时间较短，影响长期效果。

每个靶点各有优劣，临床中常根据患者的具体情况（如癌细胞表面标志物表达、身体状况等）进行个体化选择。

1.组合靶向，减少逃逸

单靶点治疗易导致癌细胞通过下调该靶点表达而逃逸。因此，科学家尝试使用双靶点甚至多靶点CAR-T，例如同时靶向CD33和CLL-1、CD123与TIM3等，确保即使一个靶点丢失，另一个仍能发挥作用。

2.设计“智能开关”，控制活性

通过在CAR-T细胞中嵌入可调控的“分子开关”，如自杀基因或逻辑门控系统，可以实现对CAR-T活性的远程控制。一旦出现严重副作用，可以通过药物“关闭”CAR-T细胞，提升治疗安全性。

3.优化细胞来源与制备

对于淋巴细胞数量不足的患者，研究人员尝试使用健康供者的T细胞制备“通用型CAR-T”，或采用γδT细胞等特殊免疫细胞进行改造，增强其抗肿瘤能力并减少自身损伤。

4.联合其他治疗，增强效果

CAR-T与去甲基化药物（如阿扎胞苷）联用，可提升癌细胞靶点表达，增强CAR-T识别能力；与免疫检查点抑制剂联用，则可解除肿瘤微环境中的免疫抑制，延长CAR-T作用时间。