在对抗癌症的战场上，一支由CAR-T细胞组成的“特种部队”正拼搏着生命的奇迹。嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法将患者自身的T细胞改造成“超级战士”，这些“超级战士”能特异性识别并杀伤肿瘤细胞，激活机体免疫反应，从而形成持续的抗肿瘤效应，实现对肿瘤细胞的精准打击。然而，当“超级战士”暴走——出现CAR-T治疗相关的副作用，如何下达“回城指令”、有效把控不良反应？
壹
细胞因子的“免疫风暴”
当CAR-T“细胞军团”回输至体内“攻陷”肿瘤细胞的同时，还会引起多种免疫细胞的快速活化，波及体内原有的T细胞、B细胞、单核/巨噬细胞及树突状细胞等，细胞因子级联释放掀起一场“免疫风暴”，导致急性全身炎性反应，这便是细胞因子释放综合征（CRS）[1]。
CRS是CAR-T细胞治疗中最常见的急性不良反应，在B细胞淋巴瘤患者中的总发生率可达57％，通常发生在CAR-T细胞治疗后的第1周。CRS的临床表现多样，常见症状包括发热、寒战、乏力、头痛、恶心和呕吐等，严重者可出现低血压、低氧血症甚至心脏、肺、肝和肾等重要脏器功能障碍[2]。
IL-6受体拮抗剂托珠单抗是美国食品药品监督管理局批准的用于CRS的一线抗细胞因子治疗药物。目前，美国和欧洲肿瘤学会均推荐低级别（1~2级）CRS患者优先使用托珠单抗，必要时联用小剂量地塞米松（20～40mg）；对于高级别CRS，可使用托珠单抗联合大剂量甲泼尼龙（500～1000mg）进行处理[1]。
贰
神经系统的“信号劫持”
神经系统毒性是CAR-T细胞治疗的另一种主要不良反应，其发生率在B细胞淋巴瘤患者中可达48％，也被称为免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），临床表现多样，包括头痛、意识障碍、癫痫发作、言语障碍和运动功能异常等，严重的ICANS可导致脑水肿、昏迷甚至死亡。
ICANS在多数患者中可逆，早期识别、密切监测和积极干预可防止严重并发症甚至永久性神经功能缺损的发生。轻度神经毒性可采取支持治疗和密切观察，中重度神经毒性建议使用糖皮质激素，如地塞米松[2]。
叁
血液系统的“元素枯竭”
CAR-T细胞治疗后发生的细胞减少被称为免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT），主要表现为各系血细胞减少，其中中性粒细胞减少和血小板减少最常见。
可依据情况使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF），在G-CSF反应不佳或者无反应且持续14天以上≥3级ICAHT的情况下，有条件的患者可进行自体干细胞回输，有助于恢复造血功能[2]。
肆
“城门失火，殃及池鱼”
除上述主要不良反应外，CAR-T细胞治疗还可能引起其他不良反应，需要进行针对性干预。
- B细胞缺乏是CAR-T细胞治疗的长期并发症之一，可导致患者细胞免疫功能下降和免疫球蛋白分泌不足，继发免疫防御功能低下，可考虑定期静脉注射免疫球蛋白替代治疗。
- CAR-T细胞治疗过程中感染和CRS可同时发生，控制CRS反应使用的免疫抑制药物、激素等均可增加感染风险并导致原有感染的扩散甚至感染性休克以及死亡。在怀疑感染时，应尽早寻找感染灶并积极送检病原样本，必要时辅助宏基因NGS等检测，及时进行经验性抗感染治疗。
- CAR-T细胞治疗可能引起肿瘤溶解综合征、过敏反应等其他不良反应，可根据其严重程度采取相应的治疗措施，如碱化尿液、补液、使用抗组胺药等[2]。
目前，CAR-T细胞疗法在血液系统疾病领域大放异彩，治疗相关不良反应管理已形成了较为完善的体系，虽然在分级标准、产品的安全性比较等方面还需建立统一的指南和标准，但相信这具有划时代意义的疗法能够在未来更加精准和个体化，从而为更多患者带来福音。
参考文献：
[1] 张丽，向卓，王强,等.CAR-T免疫治疗相关的细胞因子释放综合征研究进展.国际肿瘤学杂志，2023，50(06):377-381.DOI:10.3760/cma.j.cn371439-20221203-00075
[2] 刘京倩,张亚晶.CAR-T细胞治疗相关不良反应防控及管理策略[J].中国癌症防治杂志,2024,16(5):540-548.DOI:10.3969/j.issn.1674-5671.2024.05.05.
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