CAR-T细胞疗法的问世，为血液肿瘤患者带来了前所未有的治愈曙光。然而，正如许多强效疗法一样，CAR-T也伴随着一系列副作用。如何正确认识这些不良反应？科学家又如何通过技术升级，让治疗更安全？今天，我们就来系统梳理CAR-T的副作用与优化策略。
而在细胞回输后出现的其他不良反应类型较多，主要包括细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、脱靶毒性、肿瘤溶解综合征（TLS）、B细胞发育不良、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）/巨噬细胞活化综合征（MAS）以及凝血功能障碍等，其中以CRS和ICANS两类最为突出。以下是其具体表现：
俗称“细胞因子风暴”，是CAR-T细胞在体内激活后释放大量炎症因子（如IL-6、IL-1、IFN-γ等）所引起的全身性炎症反应。
- 轻中度：发热、乏力、肌肉酸痛
- 重度：持续高烧、低血压、呼吸困难、器官功能不全
好消息是：临床上已广泛应用IL-6受体拮抗剂“托珠单抗”治疗中重度CRS，效果显著。
神经毒性综合征（ICANS）
表现为神经系统功能异常，如：
- 语言表达困难、注意力不集中
- 意识模糊、震颤
- 严重时可出现癫痫、脑水肿
ICANS可能与CRS同时发生，也可能延迟出现。目前主要使用类固醇药物控制。
CAR-T细胞可能误伤表达相同抗原的正常细胞。例如，CD19-CAR-T在杀灭肿瘤的同时，也会损伤正常B细胞，导致免疫力下降。
- 双特异性CAR-T：设计能同时识别两种肿瘤抗原的CAR-T细胞，如同“双锁钥匙”，只有两个靶点同时存在时才完全激活，大大降低误伤风险。
- 靶向肿瘤特异性糖基化靶点：例如MUC1蛋白上的Tn和STn糖基化形式，在正常细胞中几乎不表达，成为CAR-T精准攻击的突破口[2]。
2. 控制CRS：给CAR-T装上“安全开关”
- 自杀基因系统：在CAR-T细胞中植入可被药物激活的“自杀基因”（如iCasp9），一旦出现严重CRS，即可诱导CAR-T凋亡，及时控制毒性。
- 调控输注剂量与途径：
- 采用低剂量起始、分次输注策略，避免细胞过度扩增；
- 通过瘤内注射、局部给药等方式，限制CAR-T的全身扩散。
3. 应对极重度CRS：血浆置换术（TPE）
对于常规治疗无效的危重患者，可通过血浆置换快速清除血液中过多的细胞因子，为患者争取救治时间。
4. 优化基因载体：从病毒到非病毒
传统病毒载体有插入突变风险，专家正积极开发：
- 腺相关病毒载体：更安全，不易整合入基因组
- 非病毒载体：如可降解纳米颗粒，实现体内直接转换，操作更简便、风险更低
正如化疗、放疗一样，CAR-T作为一种强效疗法，其副作用是治疗过程中可能出现的“代价”。但随着科学技术不断进步，我们正逐步掌握更多工具，让这场“免疫战争”打得更加精准、可控。
参考文献：
[1]Andrea Schmidts et al，Toward Better Understanding and Management of CAR-T Cell–Associated Toxicity，Annu. Rev. Med. 2021. 72:7.1–7.18
[2]杨佳幸,栾英桥,沈晗,等. CAR-T细胞免疫疗法副作用的优化策略[J]. 广东药科大学学报,2019,35(1):149-152. DOI:10.16809/j.cnki.2096-3653.2018112110.
