科普时间 | CAR-T细胞也会“累”？抑制CAR-T细胞衰竭进展，了解一下

CAR分子由三个部分组成，其中共刺激结构域很关键。第一代CAR缺乏共刺激信号，很快失效；第二代加入了CD28或4-1BB两个“助推器”之一——含有CD28的CAR-T杀伤快但衰竭也快，含有4-1BB的则更持久但杀伤稍弱。第三代同时装上两个助推器，效果增强但副作用也更大。目前医生会根据病情选择不同“配置”的CAR-T。

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 为了获得足够数量的CAR-T，需要在实验室里扩增它们。研究发现，培养时间短的“年轻”CAR-T回输后，表面的衰竭标志物更少，抗癌能力更强。而长时间培养会让细胞发生异常的DNA甲基化，就像给基因“上了锁”，加速衰竭。所以科学家正在优化培养条件，比如用细胞因子IL-9代替IL-2，让细胞保持“年轻态”。

 实体瘤周围的微环境充满抑制信号：比如转化生长因子β（TGF-β）、白介素10（IL-10）等，还有调节性T细胞、髓源性抑制细胞这类“帮倒忙”的细胞。它们联手压制CAR-T，让CAR-T很快耗竭。

在血液肿瘤或实体瘤中，CAR-T长期面对大量肿瘤抗原，就像手机一直开着最高亮度，电池很快耗尽。此时，CAR-T表面会持续高表达多种抑制性受体，比如PD-1、CTLA-4等，这些受体会向细胞内部传递“刹车”信号，进一步削弱战斗力。