肺癌是中国发病率和死亡率最高的癌症，每年约有70万人死于肺癌。非小细胞肺癌占了85%以上，小细胞肺癌虽然只占15%，但恶性程度很高。现有的靶向药和免疫检查点抑制剂已经帮助了很多患者，但耐药和复发仍是绕不开的难题。
有没有一种方法，能让免疫细胞自己找到并清除癌细胞？
CAR-T疗法正在尝试回答这个问题。
CAR-T就是抽取患者自身的T细胞，在体外通过基因改造，让它表面产生一种能识别癌细胞特定分子的受体，就像装了一个“导航雷达”。改造后的T细胞回输体内，就能主动找到并攻击癌细胞。
肺癌细胞表面有哪些可以被识别的“信号”呢？
研究发现，非小细胞肺癌中约40%~90%的患者高表达EGFR；约55%的肺腺癌高表达间皮素（MSLN）；而在小细胞肺癌中，DLL3是一个几乎只在癌细胞上出现的靶点，正常组织几乎没有。此外，B7-H3在多种肺癌亚型中都过度表达，与不良预后相关。这些靶点就像癌细胞露出的“马脚”，为CAR-T设计提供了方向[1]。
针对EGFR靶点的CAR-T，
国内一项I期临床试验纳入11例晚期复发难治的非小细胞肺癌患者，结果显示2例达到部分缓解（18.2%），5例疾病稳定，没有出现严重不良反应。另一项使用新型转座子系统构建的EGFR CAR-T治疗中，9例患者里有1例部分缓解持续超过13个月，中位总生存期达到15.6个月。
针对B7-H3靶点的CAR-T，
一项临床试验纳入了40例晚期实体瘤患者（包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌），总体疾病控制率达到85%，其中14例获得部分缓解，特别是在9例小细胞肺癌患者中有7例获得部分缓解。安全性方面，主要的3级以上不良反应为中性粒细胞减少（39.3%）和白细胞减少（33.9%），总体可控。
针对DLL3靶点的CAR-T，
主要在复发难治小细胞肺癌中开展研究。一项I期试验中，4例可评估患者中1例高剂量组达到部分缓解，另2例疾病稳定，未出现剂量限制性毒性或4/5级严重不良事件。
为什么肺癌CAR-T比血液肿瘤更难？
患者可以期待什么
血液肿瘤的CAR-T成功率很高，缓解率可达80%~90%，但实体瘤面临三大难题：一是肺癌细胞缺乏“独一无二”的靶点，有些靶点在正常肺组织也有少量表达，可能导致损伤正常肺——比如一项靶向MSLN的试验中，高剂量组出现了严重肺损伤甚至死亡。二是肿瘤周围的微环境会抑制T细胞功能，像一道“防护墙”。三是T细胞进入肿瘤后容易被耗竭。
不过科学家正在破解这些问题：
通过联合免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）可以解除T细胞的抑制；改造CAR-T使其分泌趋化因子，帮助它们更好地钻进肿瘤内部；设计“双靶点”或“逻辑门控”的CAR-T，只攻击同时具备两个信号的目标，减少误伤正常组织。
对于肺癌患者来说，如果常规治疗失败，可以考虑咨询大型医院是否开展CAR-T临床试验。目前国内已有针对EGFR、B7-H3等靶点的早期研究在招募中。虽然CAR-T还不是肺癌的标准治疗，但它正为那些无药可用的患者打开一扇新的窗。
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