科普时间 | 为免疫系统按下“重置键”，CAR-T疗法在自身免疫性疾病中的应用和前景值得期待
“一旦确诊，终身用药”——这是许多自身免疫性疾病患者面临的现实。但一种原本用于对抗癌症的“活细胞药物”CAR-T，正打破这一困局。它通过给免疫细胞装上“识别系统”，精确清除那些“敌我不分”的致病细胞，甚至让部分患者实现了长期无需用药的缓解。
CAR-T疗法在自身免疫性疾病中的应用和前景值得我们共同期待！
——给免疫细胞装上“导航系统”
CAR-T技术自1989年诞生以来，已经发展到第五代，每一代都在增强其战斗力、延长其作用时间。目前，它已在治疗某些血液肿瘤（如白血病、淋巴瘤）中取得了显著成效，多款CAR-T药物已获得批准上市。
值得关注的是，科学家们发现，CAR-T不仅能识别肿瘤细胞，也能识别那些“敌我不分”、攻击自身组织的免疫细胞。这为治疗自身免疫性疾病打开了全新的大门。
自身免疫性疾病中的临床进展
展现“无药缓解”潜力[2]
- 突破性病例：一位对多种强效免疫抑制剂均无效的德国女性患者，接受了CD19 CAR-T治疗。治疗后，她体内产生有害抗体的B细胞被快速、彻底清除，疾病活动评分从16分（高度活动）迅速降至0分（无活动），抗dsDNA抗体转阴，补体恢复正常。
- 后续验证：研究团队扩大治疗了8名难治性SLE患者，结果令人振奋：所有患者在治疗后6个月内均达到深度缓解，在长期随访中保持无疾病活动，且部分患者实现了超过29个月的无须任何药物治疗的缓解状态。这颠覆了SLE需终身治疗的旧有认知。
通用型策略：
从“定制”走向“模块化”[3]
类风湿关节炎的关键在于清除那些产生“抗瓜氨酸蛋白抗体”的致病B细胞。中国科学家设计了一种更巧妙的“通用型”策略：
- 他们构建了靶向一种荧光标记物（FITC）的通用CAR-T。
- 治疗时，先将FITC标记在与RA相关的自身抗原上，这些抗原只会被致病B细胞捕获。
- 通用的抗FITC CAR-T便能像“制导导弹”一样，精准找到并清除这些携带了标记的B细胞。
这种“模块化”设计，为未来治疗多种由特定抗体驱动的自身免疫性疾病提供了极具想象力的通用平台。
免疫性肌炎：
攻击核心“生产车间”
对于一些疾病，致病抗体的产生依赖于一类叫做浆细胞的免疫细胞。浆细胞表面通常表达BCMA靶点。
- 视神经脊髓炎：武汉同济医院使用抗BCMA CAR-T治疗了12名患者。结果显示，11名患者在停用所有传统药物后未复发，神经功能得到改善，实现了无药缓解[4]。
- 免疫介导坏死性肌炎：一位年轻男性患者在接受抗BCMA CAR-T治疗后，肌酸激酶水平（肌肉损伤标志物）显著下降，肌力逐渐恢复。
这些案例表明，通过靶向BCMA清除浆细胞这个“抗体生产车间”，能从源头切断致病抗体的供给。
天疱疮、系统性硬化症等
研究版图正在快速扩张。在动物模型中，靶向桥粒芯蛋白3（DSG3） 的CAR-T已能有效治疗天疱疮。此外，CD19 CAR-T在系统性硬化症患者中也显示出改善皮肤硬化和降低疾病活动度的效果。全球范围内，针对更多自身免疫性疾病的CAR-T临床试验正在积极开展。
[1] 黄宜翔,黄志文,魏莹莹,等.嵌合抗原受体T细胞在自身免疫性疾病中的应用和前景[J]. 中华医学杂志,2024,104(32)：3070-3073.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20240508-01078
[2] Mougiakakos D, Krönke G, Völkl S, et al. CD19‑targeted CAR T cells in refractory systemic lupus erythematosus[J]. N Engl J Med, 2021, 385(6): 567‑569. DOI: 10.1056/NEJMc2107725.
[3] Zhang B, Wang Y, Yuan Y, et al. In vitro elimination of autoreactive B cells from rheumatoid arthritis patients by universal chimeric antigen receptor T cells[J]. Ann Rheum Dis, 2021, 80(2):176‑184. DOI:10.1136/annrheumdis‑2020‑217844.
[4] 任嘉霖,刘凯.华中科技大学同济医学院附属同济医院:完成首例CAR-T神经免疫疾病治疗 [J].中华医学信息导报,2023, 38 (11): 11. DOI: 10.3760/cma. j.issn.1000‑8039.2023.11.11
