科普时间 | 最前沿的“CAR-T”治疗后，竟然也会复发？！到底是怎么回事
对于许多血液肿瘤患者来说，CAR-T细胞疗法曾带来深刻的希望。这种通过基因工程改造自身免疫细胞、使其精准识别并清除癌细胞的疗法，在临床中创造了显著的缓解奇迹。然而，随着时间推移，一个现实问题逐渐凸显：相当一部分患者在治疗后数月或数年内，面临疾病复发的挑战。
这背后并非疗法的“失败”，而是肿瘤与免疫系统之间一场复杂动态博弈的体现。理解这场博弈的机制与破局之路，对于医患双方都至关重要。
这是最常见的复发机制。CAR-T细胞通过识别肿瘤细胞表面的特定抗原蛋白（如CD19）发挥作用。而肿瘤细胞能通过基因突变、表观遗传改变等方式，下调或完全丢失这些抗原，变得“无法识别”。例如，约半数的B细胞白血病患者经CD19靶向CAR-T治疗后，会因肿瘤细胞失去CD19抗原而复发。另一种策略是释放“诱饵”，如多发性骨髓瘤细胞大量分泌可溶性BCMA抗原，如同烟雾般干扰CAR-T细胞的精准定位。
CAR-T细胞在体内长期执行任务后，可能进入一种功能失调的“耗竭”状态。这并非懒惰，而是一种在慢性、高强度抗原刺激下的适应性反应。耗竭的T细胞表面会高表达PD-1等抑制性受体，其增殖能力、杀伤活性和存活时间均显著下降，导致免疫监视功能难以长期维持。
肿瘤病灶并非中立战场，而是一个被重塑的、具有高度免疫抑制性的微环境。其中富含调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞等抑制性免疫细胞，并大量分泌TGF-β、IL-10等抑制性因子。同时，肿瘤内部常呈现缺氧、营养耗竭及酸性代谢废物堆积的特点，与CAR-T细胞激烈竞争资源，严重限制其生存与功能。
肿瘤由遗传背景多样的细胞群体构成。CAR-T治疗就像施加了一道强大的选择压力：对疗法敏感的、抗原高表达的细胞被清除；而预先存在的、抗原低表达或不表达的细胞亚群则得以幸存并扩增，最终主导复发。肿瘤细胞的这种可塑性与进化能力，是免疫治疗面临的根本性挑战之一。
CAR结构，防止靶点逃逸
- 多靶点CAR-T：使T细胞能同时识别两个或更多肿瘤抗原（如CD19和CD22）。即使肿瘤丢失一个靶点，治疗依然有效。
- 可调控系统：为CAR-T细胞引入可由药物控制的“分子开关”，在需要时精确调控其活性，以管理潜在的副作用。
- 逻辑门控设计：要求肿瘤细胞必须同时表达两种特定抗原才会激活CAR-T细胞，大幅提升了攻击的特异性，保护健康组织。
对抗功能耗竭
- 优化细胞来源：在制备时，优先选用更“年轻”、更具增殖潜力的T细胞亚型（如记忆T细胞），以延长其在体内的存活和战斗时间。
- 联合免疫调节剂：在CAR-T治疗后，适时使用如PD-1抑制剂等药物，旨在解除施加在T细胞上的“刹车”，帮助恢复其功能。
- 探索新型信号域：研究新型的共刺激分子结构，从设计上增强CAR-T细胞的活力和耐久性。
破除免疫抑制
- 联合疗法：将CAR-T疗法与能够改变肿瘤微环境的其他治疗相结合。例如，低剂量放疗或某些靶向药可以帮助破坏肿瘤的物理屏障、减少抑制性因子，为CAR-T细胞创造更好的作战条件。
- 局部递送技术：探索通过瘤内注射等局部给药方式，将CAR-T细胞直接输送至肿瘤部位，以提高局部疗效并可能降低全身性反应。
未来的趋势是“鸡尾酒”式的联合疗法：基于对患者肿瘤分子特征和免疫状况的深度分析，个性化地组合多靶点CAR-T、免疫调节剂、微环境改造等多种手段。人工智能将辅助分析复杂的多组学数据，预测最佳治疗方案。单细胞测序等前沿技术，使实时监控CAR-T细胞与肿瘤克隆的动态演变成为可能，为及时调整治疗策略提供依据。
尽管道阻且长，但每一条复发机制的阐明，都为新策略的诞生点亮了路灯。科学家的“工具箱”正日益丰富与精准。对患者而言，了解这些进展，不仅有助于建立合理的治疗预期，更能看到在医患携手、科技驱动下，将复发转变为可控慢性病的希望曙光。
参考文献
[1] 庞琼玉,孙慧生. CAR-T细胞治疗后复发机制及治疗新策略研究进展[J]. 中国肿瘤生物治疗杂志,2025,32(9):975-982.
[2] ] WANG Z Y, ZHOU L, WU X Y. Influencing factors and solution strategies of chimeric antigen receptor T-cell therapy (CAR-T) cell immunotherapy[J]. Oncol Res, 2024, 32(9): 1479-1516.
扫码加入病友群
申请好友时
请备注疾病类型
咨询和交流
CAR-T相关问题
