科普时间 | 当CAR-T疗法遇上HPV，宫颈癌治疗新前沿

尽管手术、放化疗对早期患者效果显著，但晚期、复发或转移性宫颈癌的治疗选择依然有限，患者五年生存率仅为17%左右。

随着免疫治疗的兴起，尤其是嵌合抗原（CAR）受体细胞疗法的发展，为这部分患者带来了新的曙光。这种通过基因工程“赋能”免疫细胞，使其精准识别并攻击癌细胞的策略，正在妇科肿瘤领域展开一场静默的革命。

然而，肿瘤非常狡猾。它会营造一个对自己有利的“肿瘤微环境”——这里可能缺氧、缺乏营养，并充斥着各种抑制免疫细胞功能的信号分子。这就像为癌细胞建造了一个“保护罩”，使得包括CAR-T细胞在内的免疫细胞难以浸润、存活并发挥作用。此外，癌细胞还可能通过丢失靶抗原（即“标签”）的方式，从改造后免疫细胞的“眼皮底下”溜走，这被称为“抗原逃逸”。这些正是CAR疗法在治疗实体瘤（如宫颈癌）时，效果暂时不及血液肿瘤的主要原因。

目前，主要有两类免疫细胞被用于改造：

• CAR-T细胞：改造自人体内重要的适应性免疫细胞——T细胞。

  其优势是活化效率高，能形成长期免疫记忆。在血液肿瘤中已有多个产品获批，创造了治愈奇迹。但其在实体瘤中面临肿瘤微环境抑制、浸润困难等挑战，且可能引起较严重的副作用，如细胞因子释放综合征。

• CAR-NK细胞：改造自天然免疫的核心细胞——自然杀伤细胞。

  NK细胞本身具有快速攻击异常细胞的本能。将其改造为CAR-NK后，它保留了“现成可用”、起效快的特点，且引起严重副作用的风险较低，被认为是具有良好前景的补充或替代方案。

• 瞄准病毒根源：既然绝大多数宫颈癌与HPV相关，那么病毒产生的癌蛋白（如E7）就成为最特异的靶点之一。研究已证实，靶向HPV-16E7蛋白的CAR-T细胞，能在实验室中有效杀伤宫颈癌细胞。

• 利用肿瘤自身特征：科学家也在寻找癌细胞过度表达、而正常组织很少表达的物质。例如：①间皮素：在某些宫颈癌细胞系（如SiHa）上高表达，靶向它的CAR-T细胞展现了特异性杀伤能力。②前列腺干细胞抗原：这个名字虽源于前列腺，但在多种实体瘤包括宫颈癌中也有高表达，针对它的CAR-NK细胞在实验中显示出抗肿瘤潜力。③CD70：这是一个在多项已注册的宫颈癌CAR-T临床试验中主要探索的靶点。

• 破解肿瘤微环境：最新研究通过单细胞测序等技术，深入解析宫颈癌的细胞生态系统。例如，发现脂肪酸结合蛋白5可能参与塑造免疫抑制性微环境，干预它或许能增强免疫治疗的效果。
• 组合策略与新型设计：为了应对抗原逃逸，科学家们正在开发能同时识别两个靶点的“双靶点CAR-T细胞”。此外，直接利用免疫细胞自身的激活受体（如NKG2D）来构建CAR，也成为了一种有潜力的新策略。

未来，通过寻找更优靶点、设计更智能的CAR结构（如可调控开关）、将CAR疗法与放疗、化疗或免疫检查点抑制剂等传统手段联合应用，有望逐步破解这些难题。每一轮实验室的探索和每一期临床试验的推进，都在为晚期宫颈癌患者积累更多通往希望的道路。

这不仅是一场技术的革新，更是对生命关怀的持续深化。